丙泊酚脂肪乳劑的直接和加速法穩(wěn)定性分析及液滴的粒徑測試

脂肪乳作為一種新的載藥劑型，由于其對藥物具有緩釋、控釋、靶向定位作用，降低藥物毒性等優(yōu)點越來越受到研究者的關注。很多藥物以脂肪乳為載體，如地塞米松、地西|泮、丙泊酚(異丙酚)等形成新的傳遞系統(tǒng);而欖香烯乳、康來特注射液(薏仁油的乳劑)等均是目前I臨床使用的靜脈乳劑。丙泊酚(propofol), 其化學名為2,6-雙異丙基苯酚， 是目前臨床上普遍用于麻醉誘導、麻醉維持、ICU危重病人鎮(zhèn)靜的一種新型快速、短效靜脈麻醉藥。它具有麻醉誘導起效快、蘇醒迅速且功能恢復完善，術后惡心嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點。

影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素眾多，包括：配置過程，脂肪乳本身成分，物理和熱力學的影響，液滴的大小和分布，包裝材料，儲存條件等等。本文應用LUM系列穩(wěn)定性分析儀，研究了丙泊酚脂肪乳劑的直接和加速法穩(wěn)定性分析以及液滴的粒徑測量。

一，  任務&挑戰(zhàn)

1，   在生產(chǎn)工藝調(diào)整后，以前可接受的丙泊酚脂肪乳劑在幾個月內(nèi)就不穩(wěn)定了。

2，   通過激光衍射(LD)和動態(tài)光散射(DLS)的分析評價方法并沒有發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品在生產(chǎn)工藝調(diào)整后的“新鮮樣品”與之前有差別。

3，   幾個月后，用LD、DLS又對產(chǎn)品進行了測試，發(fā)現(xiàn)粒徑有了變化。但這些粒徑測試的方法不能測量原濃度的脂肪乳劑，而且需要在幾個月之后才能發(fā)現(xiàn)粒徑的變化。

4，   有必要盡早，盡快地對產(chǎn)品進行可靠的穩(wěn)定性表征，以避免生產(chǎn)浪費/批次召回/利潤損失等危機。

二，儀器

1，   儀器型號：LUMiReader PSA®穩(wěn)定性分析儀（靜置型）

測試條件：1g,38h，25℃

1，   儀器型號：LUMiSizer®穩(wěn)定性分析儀（加速型）

測試條件：2300g,2h，25℃

三 結果

1，   同一個丙泊酚脂肪乳劑靜置實驗&加速實驗的比較

Figue1

圖1是同一個丙泊酚脂肪乳劑樣品在LUMiReader PSA®里靜置38h后與在LUMiSizer®里加速測量2h后（對底部進行了局部放大）的透光率圖譜比較。橫坐標對應的是樣品管的位置，左邊是樣品管的頂部，右邊是樣品管的底部；縱坐標是透光率數(shù)值。我們發(fā)現(xiàn)同一個丙泊酚脂肪乳劑在不同的測試儀器/條件下，均出現(xiàn)了液滴上浮造成的底部透光率升高的現(xiàn)象；且圖譜的性質(zhì)和趨勢一致，說明加速條件適用于該樣品的測試。

2，   丙泊酚脂肪乳劑加速實驗的圖譜&實物照片的比較

Figue2

圖2是丙泊酚脂肪乳劑在LUMiSizer®里加速測量2h后的透光率圖譜與實物照片的比較。我們發(fā)現(xiàn)該樣品在分離過程中出現(xiàn)了典型的多分散上浮現(xiàn)象，并且與肉眼觀察的現(xiàn)象一致。

3，用LUMiSizer®定量比較不同批次丙泊酚脂肪乳劑的上浮速度

Figue3

圖3是不同批次的原濃度丙泊酚脂肪乳劑的“新鮮”樣品在LUMiSizer®里測試得的上浮速度的比較。我們發(fā)現(xiàn)基準樣品的上浮速度慢，穩(wěn)定性|好，而此前觀察到的生產(chǎn)工藝調(diào)整后在數(shù)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定的樣品，上浮的速度|快，不穩(wěn)定。

4，   用LUMiSizer®定量比較不同批次丙泊酚脂肪乳劑的平均粒徑

Figue4

圖4是不同批次的1：20比例稀釋后的丙泊酚脂肪乳劑在LUMiSizer®里測試得的液滴平均粒徑的比較。我們發(fā)現(xiàn)此前觀察到的生產(chǎn)工藝調(diào)整后在數(shù)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定的樣品，其平均粒徑是小的，推測是較小的納米顆粒的布朗運動劇烈導致了樣品更不穩(wěn)定。此外，我們也可以看出樣品的粒徑與穩(wěn)定性確實不存在直接聯(lián)系。

五，討論

1，   LUM系列穩(wěn)定性分析儀允許快速和直接地表征丙泊酚脂肪乳劑在原濃度下的穩(wěn)定性。

2，   加速和自然重力條件下的分離行為一致。

3，   透光率圖譜與目視結果一致，與存放結果匹配。

4，   LUMiSizer®附加粒徑測試功能，且與LD/DLS結果匹配。

5，   符合穩(wěn)定性測試的多項標準。

6，   滿足藥企的21-CFR-Part和GLP認證。

六 結束語

目前，藥用靜脈注射乳在抗腫瘤、抗微生物、抗心腦血管疾病等領域中發(fā)揮了*的療效。藥用靜脈注射乳已是當今藥物釋放系統(tǒng)的研究熱點。LUM系列穩(wěn)定性分析儀可以切實助力藥企進行藥物穩(wěn)定性的快速比較和分析，乃至貨架期的推算。